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STTT|暨南大学附属第一医院潘攀联合病原微生物研究院李永奎和陈欣团队揭示新冠病毒N蛋白通过抑制细胞凋亡促进病毒复制的分子机制
发布者：系统主管 发布时间：2023/05/17
SARS-CoV-2复制的高效性可维持病毒颗粒的高浓度，这与病毒的快速传播密切相关。此外，感染初期SARS-CoV-2的高效复制，可在短期快速产生超量新生病毒颗粒，导致疫苗免疫过的个体产生的抗体水平不足以完全中和病毒，这可能是新冠疫苗不能有效阻断病毒感染的重要原因。SARS-CoV-2复制的高效性，增加了病毒感染预防、治疗的复杂性和难度，阐明新冠病毒高效复制的机制至关重要。
近日，暨南大学附属第一医院潘攀团队在前期研究新冠病毒N蛋白通过激活NLRP3炎症小体导致肺损伤的基础上（Pan et al., Nature Communications, 2021）联合病原微生物研究院李永奎和陈欣团队在Signal Transduction and Targeted Therapy（IF = 38.104）杂志发表了“SARS-CoV-2 N protein enhances the anti-apoptotic activity of MCL-1 to promote viral replication”为题的研究论文。该研究揭示了新冠病毒的N蛋白抑制细胞凋亡的分子机制，并证实了这种凋亡抑制作用促进了病毒复制水平。
该研究首先对比了有无N蛋白的SARS-CoV-2病毒样颗粒（trVLP）对细胞凋亡的影响，作者发现trVLP在感染细胞时能显著抑制细胞凋亡，但缺乏N蛋白的情况下trVLP没有这种作用。研究团队证实N蛋白在培养细胞、人肺类器官和小鼠等实验模型中均具有抑制细胞凋亡的活性。深入的研究揭示了N蛋白抑制细胞凋亡的分子机制：N蛋白与抗凋亡蛋白MCL-1发生特异性相互作用，并募集去泛素化酶USP15来去除MCL-1的K63连接方式（K63-linked）的泛素化，从而增强MCL-1蛋白的稳定性，进而促进了该蛋白对线粒体中Bak的劫持作用（Bak从线粒体释放会激活细胞凋亡信号）。
N蛋白作为SARS-CoV-2的结构蛋白不仅直接参与病毒复制，并且对病毒复制过程的多个结点具有调控作用。更重要的是，本研究提供的实验证据表明，N蛋白可以促进流感病毒（IAV）、登革病毒（DENV）和寨卡病毒（ZIKV）的复制，MCL-1特异性抑制剂S63845可以阻断该促进作用。其中，“S63845在制备抗新冠病毒感染药物中的应用”已获国家发明专利授权（专利号：2022114265498）。 N蛋白的细胞凋亡抑制功能，不仅导致了病毒的高复制水平，还可能与SARS-CoV-2在无症状个体中有效复制而不引起呼吸功能障碍有关。本研究还直接提示了SARS-CoV-2与其他病毒共同感染时可能造成更高的感染风险。
暨南大学附属第一医院潘攀博士为论文第一作者，武汉大学研究生葛威威、暨南大学博士生雷志伟、佛山市第一人民医院罗薇为论文共同第一作者；暨南大学附属第一医院潘攀、暨南大学病原微生物研究院李永奎和陈欣为论文通讯作者。已故病毒学家吴建国教授生前为本论文的发表提供了强力支持，为论文共同署名作者。
全文链接：https://doi.org/10.1038/s41392-023-01459-8
供稿：中心实验室
文 ： 潘攀
责编：董思妤
初审：李克深
复审：罗志权
终审发布：张水兴
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